1996年，参演个人首部电视剧《保镖之翡翠娃娃》，从而进入演艺圈。2000年，出演由赵宝刚执导的年代剧《像雾像雨又像风》，在剧中饰演气质高贵的舞女安琪；同年，与吴若甫搭档主演了古装武侠剧《浪迹天涯》。
2001年，与邵峰、卓凡合作拍摄的古装剧《皇宫宝贝》播出；此外，她还拍摄了时装情感剧《爱在阳光灿烂时》，在剧中饰演出身单亲家庭的钢琴教师林心彤 ；同年，出演由马精武、靳德茂联合执导的古装宫廷喜剧《流氓太医》。2002年10月，主演由北京紫禁城影业有限责任公司出品的武侠剧《金蚕丝雨》，在剧中扮演女主角独孤凤 。
2003年，参演改编自小说《雪后多伦多》的情感剧《别了,温哥华》，在剧中饰演个性泼辣的杨夕；5月30日，主演的古装剧《刺虎》播出；同年，与杜雨露、宋春丽合作拍摄了家庭伦理剧《家变》 。
2004年，与张智霖、钟汉良搭档主演了改编自温瑞安同名小说的古装武侠剧《逆水寒》，在剧中扮演毁诺城城主息红泪 。
2005年，出演由车凯颂执导的古装剧《大清洗冤录》；8月，与赵文卓、吕良伟、蔡少芬合作拍摄了古装武侠剧《七剑下天山》 ；9月，主演电视剧《金茂祥》，在剧中扮演开朗大方的女主角徐小曼；此外，她还拍摄了情感剧《巴黎童话》，在剧中饰演时装设计师蓝妮 。2006年7月，在何润东、袁泉主演的爱情偶像剧《白屋之恋》中饰演尹童的母亲童蕾；7月19日，参演的都市情感剧《可可西里》播出，在剧中饰演体育老师马二姐，该剧获得了第5届北京市文学艺术奖；7月27日，参演叶伟信执导的动作片《龙虎门》 。
2007年，在许玮伦、立威廉主演的爱情偶像剧《想飞》中饰演模特湘湘 ；4月，主演都市爱情剧《为爱结婚》，在剧中饰演胡子冲的爱人陆弥；12月，参演改编自巴金同名小说的年代剧《家》，在剧中扮演高觉新的表妹钱梅芬；同年，出演了谍战剧《功勋》。
2008年8月25日，主演的年代剧《凤穿牡丹》播出，李小冉凭借该剧获得南方电视台“2008南方盛典颁奖礼”年度最佳女主角；同年，主演谍战剧《夜幕下的哈尔滨》，在剧中饰演胸外科医生卢秋影；11月，主演剧情片《过界》 。
2009年4月15日，主演的军旅剧《军医》播出；11月，主演年代剧《故梦》，在剧中扮演陆天恩的第三任妻子汪莲君；12月，在邓超、范冰冰主演的年代剧《人间情缘》中饰演虚荣的女护士秦倩 。
2010年1月，搭档杜淳出演了电视剧《南下》；4月，参演了谍战片《东风雨》；7月，主演了爱情片《无人驾驶》，在片中饰演志雄的妻子常青；8月30日，主演的民国剧《来不及说我爱你》播出。
2011年2月，参加2011年中央电视台春节联欢晚会，与邵峰共同表演小品《午夜电话亭》 ；4月，主演了情感剧《春暖花开》，在剧中饰演做事认真讲原则的叶晓薇；7月，主演爱情片《一夜未了情》，在片中饰演空姐顾婷，与潘粤明、林好等主演电视剧《富滇风云》饰演杨映真 ；12月，主演的都市爱情剧《多多的婚事》播出。2013年2月，出演的爱情片《爱情不NG》上映 ；5月，主演年代剧《莲花》；7月31日，与马苏、刘涛共同主演的都市情感剧《今夜天使降临》播出，在剧中饰演产科医生林婷；10月，参演杨文军执导的电视剧《独有英雄》；同年，出演了谍战剧《风筝》，在剧中饰演国民党中统女特工林桃。
2014年2月，与王志文共同主演了家庭剧《大丈夫》，在剧中饰演时尚杂志社副总编顾晓珺，并凭借该剧获得第20届上海电视节白玉兰奖最佳女演员提名；4月2日，参演的年代剧《大河儿女》播出；同年，先后拍摄了都市情感剧《姐妹兄弟》和抗战剧《激战》。
2015年，出演了谍战剧《追击者》 ；8月，与王耀庆搭档主演了年代剧《毕业歌》；12月，与杜淳共同主演了都市情感剧《老婆大人是80后》；此外，她还和蒋雯丽、郭晓东合作拍摄了情感剧《嘿，孩子》，在剧中饰演电台女主播贾元元 。
2016年，在李易峰、周冬雨主演的谍战剧《麻雀》中饰演信仰坚定的革命主义者沈秋霞 ；4月，出演都市情感剧《下一站，别离》 。
2017年2月24日，与张嘉益共同主演都市家庭剧《美好生活》，在剧中饰演杂志社编辑梁晓慧 ；同年，客串热血谍战剧《秋蝉》，饰演叶冲的母亲江月 。2018年5月，与吴奇隆联合主演时装剧《月嫂先生》，在剧中饰演外表干练飒爽、公私分明的地产公司副总那娜 。
2019年4月14日，主演的时装剧《因法之名》播出，在剧中饰演个性正直的检察官邹雄之女邹桐 。10月23日，主演的悬疑刑侦剧《时空来电》播出，在剧中饰演何君 ；11月26日，出演的古代传奇剧《庆余年》开播，她在剧中饰演长公主 。
2020年8月2日，改编自科幻作家刘慈欣同名小说的电视剧《三体》官宣阵容，李小冉饰演申玉菲 。
2021年5月25日，出演的重大革命历史题材剧《光荣与梦想》在北京卫视、东方卫视及腾讯视频、爱奇艺、优酷同步播出 。11月3日，主演的《三体》电视剧发布全球首个预告片。
2022年1月18日，与钟汉良主演的当代都市剧《今生有你》播出 ；2月25日，参加的暖情互动挑战类棚内综艺节目《王牌对王牌第七季》播出 ；3月，与李乃文主演的当代都市剧《我们的日子》开机，在剧中饰演刘淑霞 。6月7日，与靳东主演的都市情感轻喜剧《林深见鹿》播出，在剧中饰演独立清醒的现代女性简艾 。