2009年，张馨予担任世界杯足球宝贝，并拍摄了多个网游广告，开始受到大众关注；同年，她在情景剧《青春进行时》中饰演了海归女孩张珍妮，而这也是她的首部影视剧作品。2010年，出演由冯小刚执导的爱情喜剧片《非诚勿扰2》，在片中饰演热心环保事业的美女明星馨予。
2011年2月，与刘涛、陈楚河合作主演的都市爱情剧《钱多多嫁人记》播出，在剧中饰演生活富足但并不快乐的蒋依依；4月，在爱情喜剧片《宅男总动员：女神归来》中，饰演像雪花一样浪漫单纯的女孩赵敏 ；8月，主演时尚爱情剧《夏日恋神马》，在剧中饰演男孩们的梦中女神小予 ；11月，搭档吴刚主演剧情片《不怕贼惦记》，在片中饰演年轻貌美的女骗子青花，该片入围第24届东京国际电影节亚洲之风单元；12月，出演徐克执导的3D武侠片《龙门飞甲》，饰演了千娇百媚却心如蛇蝎的万贵妃 。
2012年1月，搭档郭德纲主演喜剧片《车在囧途》，在片中饰演懂事体贴的邻家女孩伊容；8月，与张柏芝、小沈阳合作主演古装喜剧片《河东狮吼Ⅱ》，在片中饰演身手不凡、对爱情很执着的刘香 。
2013年7月，出演唐季礼监制的古装历史剧《精忠岳飞》，饰演能文能武的抗金女英雄梁红玉 ；8月，主演爱情喜剧片《粉红女郎·爱人快跑》，在片中饰演成天只想着工作的“男人婆” ；10月，在医疗剧《到爱的距离》中，饰演遭到舆论恶意攻击的女孩许楠；11月，搭档韩栋主演古装剧《鹿鼎记》，在剧中饰演颇具魄力和智慧的苏荃 ；12月，与钟汉良合作主演金庸武侠剧《天龙八部》，在片中饰演丐帮副帮主马大元的妻子康敏 。
2014年1月，主演古装神话剧《封神英雄榜》，在剧中一人分饰两角，分别扮演温婉善良的大家闺秀苏妲己和妖娆魅惑的九尾狐胡仙儿，并凭借该剧获得第17届华鼎奖古装剧最佳女主角奖提名 ；12月，与陈晓、陈妍希共同主演武侠剧《神雕侠侣》，在剧中饰演小龙女的师姐赤练仙子李莫愁 ；随后，在古装剧《武媚娘传奇》中饰演专横跋扈且宠冠后宫的萧淑妃。
2015年，与李佳航搭档主演都市励志剧《奋囧》，在剧中饰演努力备战公务员考试的女孩顾阡陌 ；同年，在时装剧《只因单身在一起》中，饰演出生贫寒却力争上游的女强人林曼妮；10月，主演的古装爱情剧《班淑传奇》播出，在剧中饰演没落宗室之女刘萱。2016年3月，与马可、徐海乔合作主演的悬疑爱情剧《重生之名流巨星》播出，在剧中饰演个性爽朗的小天后柳艺；7月，与朱一龙搭档主演武侠剧《新边城浪子》，在剧中饰演武林第一美女马芳铃 ；8月，主演动作喜剧片《魔卡行动》，在片中饰演个性独立且精通多国语言的女主角李菲菲；9月，参加第72届威尼斯国际电影节 。
2017年，与徐海乔再度合作，主演玄幻剧《昆仑阙之前世今生》，在剧中饰演经历宿世姻缘的灵惜 ；随后，与马可、乔振宇联袂主演古装传奇剧《思美人》，在剧中饰演敢爱敢恨的楚国奇女子莫愁女 ；同年，与何润东、朱一龙合作主演古装悬疑情感剧《花谢花飞花满天》，在剧中饰演谢家千金谢千寻 ；此外，她还参与录制了湖南卫视原创军旅成长励志特别节目《奇兵神犬》，与杨烁、沙溢、张大大、姜潮组建明星训犬队，也是通过该节目初识丈夫何捷 。
2018年1月，出演的古装权谋剧《凤囚凰》播出，在剧中饰演飘逸俊朗、富有谋略的琅琊王氏公子王意之 。2019年，出演古装言情剧《小女花不弃》，在剧中饰演花不弃的母亲薛菲。2020年2月18日，出演的都市职场剧《完美关系》播出，在剧中饰演卫哲的前女友裴瑜；5月，出演都市励志剧《幸福，触手可及！》，在剧中饰演周放的闺蜜秦清 ；10月9日，参与录制的优酷视频脱口秀节目《火星情报局第五季》播出 。
2021年1月21日，参加录制芒果TV自制女性励志综艺节目《乘风破浪的姐姐第二季》 ；3月，参与芒果TV娱乐微综艺《芒果酱问大明星》的录制；4月13日，主演的火箭军旅题材剧《号手就位》开播，在剧中饰演心理医师黄文 ；10月，参加的中国青年报·中青在线与大同市委网信办共同出品的微综艺《中国吸引力·世界大同篇》上线 ；11月9日，参与录制的红色之路探险体验纪录片《勇敢者的征程》在腾讯视频上线 ；11月，出演林德禄执导的缉毒题材动作片《隐秘世界》杀青 。
2022年2月，参加湖南卫视推出的关注女性银发族节目《妈妈，你真好看》的录制；7月27日，主演的民国剧《迷航昆仑墟》播出 ；8月10日，主演的民国侦探推理剧《民国大侦探》在爱奇艺播出，在剧中饰演周墨婉 。 8月，参加《勇往直前的萌哥探姐》。 9月24日，参与录制的沸腾吧解说员阵容官宣。